Enzyme associated with the development of Alzheimer's disease controls neuronal growth during embryogenesis
The findings of scientists from the Department of Molecular Neurobiology who work together with scientists from Harvard University, may contribute to the understanding of the pathological processes during aging of neurons and origin of Alzheimer's disease.
Aminokyseliny jsou v polypeptidickém řetězci tvořícím základ bílkovin spojeny peptidovou vazbou dvěma způsoby, co se týče prostorového uspořádání (konformace) jejich postranních řetězců – cis nebo trans. Tyto konformace peptidových vazeb se můžou navzájem měnit, avšak naprostá většina (99.9%) je v energeticky výhodnější trans konformaci, která zaručuje rovnoměrné rozložení postranních řetězců. Výjimku tvoří aminokyselina prolin, která svoji strukturou narušuje symetrii polypeptidového řetězce, což usnadňuje přesmyk mezi trans a cis konformací. Změny trans-cis konformace ovlivňují strukturu a funkci celého proteinu. K udržení funkční konformace proteinů buňky využívají enzymy (prolyl izomerázy), které katalyzují přesmyk nesprávně poskládaných proteinů v místě prolinu do jejich nativní konformace. Jedna z nejdůležitějších prolyl izomeráz (Pin1) řídí přes regulace konformace svých substrátů velké množství buněčných procesů a její deregulace je spojována se vznikem nádorů, Alzheimerovy choroby a dalších onemocnění. Funkce izomerázy Pin1 ve zdravých neuronech však dosud nebyla známa.
Tým z oddělení Molekulární Neurobiologie ve spolupráci s vědci z Harvardovy univerzity nedávno ukázal, že významnou funkcí izomerázy Pin1 v neuronech je regulace růstu axonů (dlouhých výběžků neuronů) během vývoje nervové soustavy. Za použití myšího a rybího modelu vědecký tým ukázal, a že absence izomerázy Pin1 vede během embryonálního vývoje k poruchám navádění axonů. U stárnoucích neuronů je disfunkce izomerázy Pin1 (a s ní spojený konformační stres) spojována se vznikem Alzheimerovy choroby. Nová data jsou tedy důležitá nejen z hlediska neurodevelopmentálních onemocnění, ale mohou přispět k pochopení patologických procesů indukovaných deregulací izomerázy Pin1 během stárnutí neuronů a vzniku Alzheimerovy choroby.
Změny růstu axonů hlavových nervů (nervus ophtalmicus) u Pin1 deficitních embryí (Pin1 KO, stáří 12.5 dní) v porovnání s kontrolními embryi (Pin1 WT). (Barveno pomocí protilátek na Neurofilament L podjednotku).
Balastik M, Zhou XZ, Alberich-Jorda M, Weissova R, Žiak J, Pazyra-Murphy MF, Cosker KE, Machonova O, Kozmikova I, Chen CH, Pastorino L, Asara JM, Cole A, Sutherland C, Segal RA, Lu KP. Prolyl Isomerase Pin1 Regulates Axon Guidance by Stabilizing CRMP2A Selectively in Distal Axons. Cell Rep. 2015 Oct 27;13(4):812-28.