Intranet Areál web

Fyziologický ústav AV ČR

Špičková věda pro zdraví

Nové poznatky odhalující propojení struktury a funkce mitochondrií


Ve většině buněk jsou mitochondrie hlavními producenty buněčné energie za spotřeby kyslíku.

Kromě toho též významně regulují oxidačně-redukční rovnováhu buňky produkcí kyslíkových radikálů a tím se významně podílí na signalizaci uvnitř buňky. Obojí často neplatí v případě rakovinných buněk, které přežívají v podmínkách sníženého obsahu kyslíku (tzv. hypoxie), kdy mitochondriální produkce buněčné energie je minimální a mitochondrie jsou silně prooxidační. Mitochondriální produkce buněčné energie (molekuly ATP) je sofistikovaná mašinerie vyladěného elektron transportního řetězce a enzymu ATP syntázy, která se nachází na vnitřní mitochondriální membráně. Ta se řasí do útvarů, které nazýváme kristy. Tvorba a tvar krist je regulován pomocí proteinových komplexů (např. MICOS) a různě oligomerizovaných či štěpených proteinů (např. ATP syntáza, OPA1). My jsme pomocí vysokorezoluční mikroskopie (unikátní fluorescenční Biplane FPALM a elektronové) sledovali různé konformace těchto krist v závislosti na jejich produkci ATP a tvorbě kyslíkových radikálů.  Zjistili jsme, že tvar mitochondriálních krist v závislosti na regulaci zúčastněných proteinů a vhodném substrátu ovlivňuje míru produkce mitochondriální buněčné energie (ATP). Tedy konkrétně mitochondrie HepG2 buněk (buňky jaterního karcinomu) v hypoxických podmínkách vykazují oproti atmosférických podmínkám rozšířené kristy, doprovázené úbytkem proteinu Mitofilin, který je součástí MICOS komplexu, a sníženou oligomerizací ATP syntázy. Výsledkem je snížená produkce mitochondriální ATP. Tyto základní poznatky propojující produkci mitochondriální ATP s tvarem krist mohou v budoucnu sloužit k vývinu nových farmak, která mohou cílit právě na buňky s odlišným mitochondriálním metabolismem, jako jsou například některé buňky rakovinné.

 

Plecitá-Hlavatá, Lydie - Engstová, Hana - Alán, Lukáš - Špaček, Tomáš - Dlasková, Andrea - Smolková, Katarína - Špačková, Jitka - Tauber, Jan - Strádalová, Vendula - Malínský, Jan - Lessard, M. - Bewersdorf, J. - Ježek, Petr . Hypoxic HepG2 cell adaptation decreases ATP synthase dimers and ATP production in inflated cristae by mitofilin down-regulation concomitant to MICOS clustering . FASEB Journal. 2016, roč. 30, 5, p. 1941-1957 . IF = 5.299