Intranet Areál web

Fyziologický ústav AV ČR

Špičková věda pro zdraví

Odhalení regulační dráhy vedoucí ke změnám metabolismu během rozvoje plicní hypertenze


Plicní hypertenze je syndromem charakterizovaným vysokým krevním tlakem v plicním oběhu, který často doprovází řadu závažných onemocnění a nezřídka končí fatálně. Během plicní arteriální hypertenze dochází k nevratné remodelaci plicních cév, konkrétně k jejich zúžení a zbytnění, na kterém se podílejí všechny vrstvy cévní stěny.

Vědci z Oddělení Mitochondriální Fyziologie Fyziologického ústavu AV ČR spolu s laboratoří zahraničního spolupracovníka, Prof. Stenmarka z Denverské Univerzity v USA, zjistili, že podmínkou přestavby plicních cév, konkrétně vnější vrstvy cévní stěny, je změna energetického metabolismu od mitochondriální oxidační fosforylace ke glykolýze a zvýšené produkci laktátu, podobně, jako je tomu u mnohých rakovinných buněk. Navíc byla odhalenaregulační kaskáda podílející se na této změně metabolismu. Ta zahrnuje inhibici malé nekódující RNA (miR-124), což indukuje nadprodukci jaderného ribonukleoproteinu PTBP1, která vede ke zvýšení poměru pyruvát kinázy izoformy 2 k izoformě 1. Změny v zastoupení izoforem pyruvát kinázy dané alternativním sestřihem indukují glykolytickou dráhu a zároveň dochází ke změnám mitochondriálního metabolismu, konkrétně ke snížené produkci ATP z mitochondrií. Za primární cíl této metabolické přeměny je považováno navýšení stavebních komponent pro zvýšenou proliferaci plicních cévních buněk, což vede ke zbytnění plicní cévní stěny během rozvoje onemocnění. Zároveň tato změna zvyšuje rezistenci k buněčné smrti (apoptóze) a indukuje prozánětlivou reakci v místě přestavby cév. Metabolické změny lze potlačit genovou popř. farmakologickou manipulací zúčastněných enzymů kaskády, popř. inhibicí histonových deacetyláz. Získané poznatky tak nabízejí nové vhodné cíle pro produkci potenciálních farmak pro léčbu plicní hypertenze.


 

Zhang, H. - Wang, D. - Li, M. - Plecitá-Hlavatá, Lydie - D'Alessandro, A. - Tauber, Jan - Riddle, S. - Kumar, S. - Flockton, A. - McKeon, B. A. - Frid, M. G. - Reisz, J. A. - Caruso, P. - El Kasmi, K. C. - Ježek, Petr - Morrell, N. W. - Hu, Ch.-J. - Stenmark, K. R.: Metabolic and Proliferative State of Vascular Adventitial Fibroblasts in Pulmonary Hypertension Is Regulated Through a MicroRNA-124/PTBP1 (Polypyrimidine Tract Binding Protein 1)/Pyruvate Kinase Muscle Axis. Roč. 136, č. 25 (2017), s. 2468-2485 ISSN 0009-7322