V současné době více než třetina všech léčiv na trhu cílí na receptory v membránách buněk, které jsou spřaženy  s vnitrobuněčnými signálními G‑proteiny (tzv. GPCR). Tento typ membránových receptorů se podílí na řízení široké škály fyziologických procesů, počínaje zpracováním smyslových podnětů, přes regulaci chování a nálady, hormonální a imunitní odpovědi až po řízení autonomních funkcí a buněčné proliferace. Proto tyto receptory obecně představují jeden z nejdůležitějších farmakoterapeutických cílů. Tradiční agonisté GPCR aktivují v buňkách obvykle vícero signálních drah, což může mít za následek řadu vedlejších účinků. Látky vedoucí výlučně k aktivaci jedné  signální dráhy představují novou generaci vysoce specifických léčiv s méně vedlejšími účinky. Velké úsilí bylo dosud věnováno výzkumu látek vedoucích buď k aktivaci G‑proteinových drah, nebo k signalizační kaskádě přes β‑arrestiny.

V naší laboratoři se zaměřujeme na studium muskarinových acetylcholinových receptorů, které patří k typickým představitelům GPCR. V naší publikaci představujeme zcela nový typ agonistů těchto receptorů, kteří dokážou specificky modulovat signální dráhy na úrovni spřahování receptoru s jednotlivými podtypy G‑proteinů (Obrázek 1A). Zmíněné látky působí výhradně na signální dráhu přes protein Gi, která vede k inhibici adenylát cyklázy a tím ke snížení hladiny cAMP v buňce (Obrázek 1B). Díky tomu jsou tyto látky funkčně selektivní pro  muskarinové receptory M2 a M4, jež představují jeden z farmakologických cílů při léčbě bolesti. Nově objevení agonisté mohou vést k vývoji nových analgetik nezpůsobujících návyk jako opiáty, nebo oslabení imunity jako steroidní analgetika. Tato muskarinová analgetika by nezpůsobovala vedlejší účinky zprostředkované  aktivací signální dráhy přes protein Gq, jako je inkontinence, nadměrné slinění a pocení a další.

A) Obecné schéma spřahování GPCR s jednotlivými podtypy G-proteinů nebo arrestiny po aktivaci agonistou tradičního typu (vlevo) a agonistou preferujícím aktivaci Gi-proteinu (vpravo). AC, adenylát cykláza; PLC fosfolipáza C. B) Aktivace M2 receptoru tradičním agonistou (modře) stimulujícím Gi i Gs-proteinovou dráhu, což vede ke snížení hladiny cAMP v buňce při nízkých koncentracích agonisty a k nárůstu koncentrace cAMP při vyšších koncentracích agonisty. Aktivace M2 receptoru dvěma různými Gi-preferujícími (Gi-biased) agonisty (červeně, oranžově) stimulujícími pouze Gi-proteinovou dráhu, což vede pouze ke snížení hladiny cAMP.

Randáková A, Nelic D, Ungerová D, Nwokoye P, Su Q, Doležal V, El-Fakahany EE, Boulos J, Jakubík J. Novel M2-Selective, Gi-Biased Agonists of Muscarinic Acetylcholine Receptors. British Journal of Pharmacology. 2020; 177(9); 2073-2089 . IF: 7.730 DOI