Intranet Areál web

Fyziologický ústav AV ČR

Špičková věda pro zdraví

Nový mechanismus výlevu inzulinu poukazuje na důležitost redoxní signalizace


Výlev inzulinu β buňkami pankreatických ostrůvků je esenciální pro udržení glukozové homeostázy v těle. Jeho porucha je příčinou cukrovky. Mechanismus výlevu byl donedávna úzce spjat výhradně se zvýšenou koncentrací energetické molekuly ATP v buňce, která iniciuje kaskádu výlevu inzulinu. Naše výsledky ukázaly, že kromě ATP je pro efektivní inzulinový výlev důležitá redoxní signalizace uvnitř β buňky. Konkrétně jsme poukázali na enzym NADPH oxidázu, izoformu 4, jejíž aktivita se zvýší po stimulaci β buňky glukózou. To vede ke krátkodobému zvýšení pro-oxidační molekuly, peroxidu vodíku, který spolu s ATP navodí výlev inzulinu. Výsledky poukazují na důležitou roli redoxní signalizace ve fyziologii β buňky.  

Plecitá-Hlavatá L, Jabůrek M, Holendová B, Tauber J, Pavluch V, Berková Z,  Cahová M,  Schröder K, Brandes R.P, Siemen D, Ježek P Glucose-Stimulated Insulin Secretion Fundamentally Requires H(2)O(2)Signaling by NADPH Oxidase 4 . Diabetes. 2020; 69(7); 1341-1354,IF: 7.720

Detailní charakterizace redoxního prostředí β buňky přispěje k pochopení mechanismu výlevu inzulinu

Důležitost redoxní signalizace při výlevu inzulinu, jakožto reakce na zvýšenou hladinu glukózy v těle  jsme popsali v publikaci výše. Důležitý enzym v tomto mechanismu je cytosolická NADPH oxidáza. Je ale známo, že mitochondrie kromě energetické molekuly ATP taktéž produkují superoxid a jiné kyslíkové reaktivní radikály, které by potenciálně mohly ovlivnit celkový redoxní stav β buňky a tím ovlivnit výlev inzulinu. V této práci jsme zjistili, že indukce glukózou naopak způsobí pokles produkce superoxidu v mitochondriích a popsali jsme molekulární mechanismus, jak k tomu dochází. K výzkumu jsme mimo jiné využili nové sondy a metodu fluorescenční mikroskopie umožňující sledování změn redoxního stavu v reálném čase v jednotlivých kompartmentech buňky.

 

 

(A) Nový molekulární mechanismus výlevu inzulinu vyzdvihující roli redoxní signalizace u β buněk, kterou lze indukovat různými substráty (glukóza, mastné kyseliny (FA), aminokyselin (AA), Arginin (Arg)).

(B, C) Popis hlavních metabolických a redoxních toků v β buňce při klidové hladině glukózy (B, nezpůsobující výlev inzulinu) a vyšší hladině glukózy indukující výlev inzulinu (C).

Plecitá-Hlavatá L, Engstová H, Holendová B, Tauber J, Špaček T, Petrásková L, Křen V, Špačková J, Gotvaldová K,Ježek J, Dlasková A, Smolková K, Ježek P Mitochondrial Superoxide Production Decreases on Glucose-Stimulated Insulin Secretion in Pancreatic beta Cells Due to Decreasing Mitochondrial Matrix NADH/NAD(+) Ratio . Antioxidants & Redox Signaling. 2020; 33(12); 789-815 . IF: 6.323 DOI