Jakým způsobem blokuje protein 14-3-3 aktivitu proteinkinasy CaMKK?
Proteinkinasy CaMKK1 a CaMKK2 regulují klíčové fyziologické a patologické procesy, jako jsou nádorové bujení, morfogeneze neuronů, synaptická plasticita, aktivace transkripčních faktorů, homeostáza buněčné energie či podpora přežití buněk. Podařilo se nám objasnit strukturní podstatu inhibice obou CaMKK kinas prostřednictvím regulačních proteinů 14-3-3. Ukázali jsme, že vazba proteinu 14-3-3 na CaMKK1 i CaMKK2 brání jejich interakci s kalmodulinem, signální molekulou, která je nezbytná pro jejich aktivitu. Objasnění struktur komplexů 14-3-3 s CaMKK také odhalilo, že v případě CaMKK1 dochází navíc k blokaci katalytického centra enzymu C-koncovými helixy proteinu 14-3-3. Naše zjištění mohou pomoci při vývoji nových léčiv cílených na inhibici CaMKK kinas.
Dimer proteinu 14-3-3 blokuje katalytické centrum CaMKK1 kinasy. Aktivní centrum kinasy je znázorněno pozicí inhibitoru (žlutě), fosforylační místa CaMKK1 jsou znázorněna červeně.
Petrvalska O+, Honzejkova K+, Koupilova N, Herman P, Obsilova V*, Obsil T.* 14-3-3 protein inhibits CaMKK1 by blocking the kinase active site with its last two C-terminal helices. Protein Sci. 32 (2023):e4805. ISSN 0961-8368. E-ISSN 1469-896X, IF: 8.000 DOI
+ shared first authorship * shared corresponding autorship